Nach der Initiierung der ersten bemannten amerikanischen Raumfahrtprogramme wie "Mercury" (1961-1963, sechs Missionen), "Gemini" (1965-1966, 10 Missionen) und "Apollo" (1968-1975, 11 Missionen), erreichte die NASA ihren bisherigen Höhepunkt am 20. Juli 1969, als die Astronauten Neil Armstrong und Edwin Aldrin als erste Menschen den Mond betraten (Mission "Apollo 11"). Es folgten sechs weitere erfolgreiche Mond-Missionen. Nur die Mission "Apollo 13" (1970) mußte wegen schwerwiegender, technischer Probleme durch die Explosion eines Sauerstofftanks noch vor Erreichen des Mondes abgebrochen werden.
Auf das Projekt "Apollo" folgten die relativ kurzlebigen Programme "Skylab" (1973-1974, drei Missionen), der ersten amerikanischen Raumstation und das "Apollo-Soyuz-Test-Project" (ASTP, 1975), dem ersten und bis 1995 (STS-71; "Atlantis") einzigen Zusammentreffen von Russen und Amerikanern im All.
Der erste Start eines Space Shuttle im Rahmen des Space-Transportation-Program (STS) erfolgte am 12.04.1981 (STS-1; "Columbia"), auf den Tag genau 20 Jahre nach dem ersten bemannten Raumflug "Wostok-1" mit dem Kosmonauten Juri Gagarin.
Den absoluten Tiefpunkt der bemannten amerikanischen Raumfahrt stellte die gewaltige Explosion während des Starts der "Challenger"-Mission STS51-L dar. Diese führte am 28.01. 1986 zum Totalverlust des Orbiters mitsamt seiner siebenköpfigen Crew.

Ende September 1988 wurde das Shuttle-Programm wieder aufgenommen und bis zum 01.02.2003 ohne größere Zwischenfälle durchgeführt, als der Orbiter "Columbia" (STS-107) während des Wiedereintritts in die Erdatmosphäre wegen Schäden am Hitzeschild zerbrach und erneut sieben Astronauten an Bord starben.
Mit der Mission STS-135 endete nach 30 Jahren mit der letzten Landung eines Space Shuttle am 21.08.2011 der Flugbetrieb des ersten teilweise wiederverwendbaren Raumtransportersystems.
Momentane Hauptaufgabe der NASA (in der bemannten Raumfahrt) ist es, gemeinsam mit anderen Partnern (Russische Föderation, ESA, Japan, Kanada u.a.) den Betrieb der "International Space-Station" (ISS) die nächsten Jahre und Jahrzehnte sicherzustellen.
Nach Streichung des ambitionierten "Constellation"-Programms konzentriert sich die NASA derzeit auf Entwicklung und Bau eines bemannten Trägersystems, um wieder unabhängig einen Zugang ins All zu bekommen. Außerdem versucht die NASA, die Privatindustrie bei der Versorgung der ISS mit einzubeziehen.
Aber auch mit unbemannten Raumfahrtprogrammen, z.B. interplanetarischen Raumsonden-Missionen, konnte die NASA in den letzten Jahrzehnten große Erfolge feiern: Ranger, Explorer, Surveyor, Mariner, Pioneer, Viking, Voyager, Magellan, Galileo, Ulysses, Pathfinder, Near, Cassini, Hubble, Spirit, Opportunity, Curiosity usw.